Мтс в кости скелета

Рак молочной железы и кость

Рак молочной железы — злокачественная опухоль железистой ткани молочной железы. Это наиболее распространенная злокачественная опухоль у женщин, а по числу заболевших среди мужского и женского населения она занимает второе место после рака легких. В 2018 году было зарегистрировано более двух миллионов новых случаев [6].

Очаги возникновения вторичной опухоли при РМЖ

Рисунок 1. Очаги возникновения вторичной опухоли при РМЖ. Первоначально опухоль развивается в груди. Однако по мере роста опухоли раковые клетки отрываются и распространяются по соседним тканям или отправляются в отдаленные органы, такие как легкие. Однажды в другой ткани они могут образовать вторичную опухоль.

Metastatic breast cancer

Современная медицина разработала эффективные способы лечения РМЖ 1–3 стадии, что значительно увеличило выживаемость пациентов [7]. Однако 9 из 10 смертей от РМЖ обусловлены нарушением функций различных органов, вызванным распространением раковых клеток по организму, то есть метастазированием. Как правило, РМЖ может распространяться на кости, головной мозг, легкие, печень и лимфатические узлы (рис. 1).

На ранних стадиях метастазы РМЖ в костях бессимптомны, в результате их трудно выявить. Однако всем пациентам с РМЖ раз в несколько месяцев проводят биохимический анализ крови и биопсию для обнаружения рецидива заболевания. Для диагностирования метастазов в кости необходимо пройти рентгенографию, компьютерную томографию, магнитно-резонансную томографию, сцинтиграфию[8].

Кость — это динамическая ткань, играющая центральную роль в поддержании гомеостаза всего организма. Основными элементами кости считаются остеобласты, которые участвуют в создании и минерализации кости, остеокласты, обеспечивающие разрушение (резорбцию) костной ткани, и остеоциты, поддерживающие структуру (рис. 2).

Все эти клетки костной ткани ответственны за «строительные работы»: поглощение старых клеток кости и порождение новых. Они существуют в равновесии и регулируют работу друг друга, что помогает обеспечить гомеостаз кости. Сбалансированный цикл образования и разрушения костной ткани называют добродетельным циклом (от англ. virtuous cycle) ремоделирования костей [10].

Костные клетки

Рисунок 2. Костные клетки. В костной ткани обнаружены четыре типа клеток. Недифференцированные остеогенные клетки могут развиться в остеобласты. Когда остеобласты попадают в кальцинированную матрицу, их структура и функции меняются, и они становятся остеоцитами. Остеокласты по внешнему виду отличаются от других клеток костной ткани.

Anatomy and physiology

Кость также содержит красные клетки костного мозга и эндотелиальные клетки, которые образуют капилляры сосудистой системы кости [11].

Все типы клеток разделяют один «дом», следовательно, они взаимодействуют между собой и регулируют функции друг друга. Однако сосудистая система кости направляет метастазирование раковых клеток в эту микросреду [12].

Мтс в кости скелета

Одиночные клетки могут оторваться от исходной опухоли в груди и распространиться по организму двумя способами: гематогенным (по кровеносным сосудам) и лимфогенным (по лимфатическим сосудам). Лимфогенные метастазы поражают соседние и отдаленные лимфатические узлы, а гематогенные чаще появляются в костном мозге и костях (рис. 3). Более подробно об образовании гематогенных метастазов рассказывает статья «Обнаружены организаторы побега раковых клеток из первичного очага» [13].

Распространение раковых клеток по кровеносной системе

Рисунок 3. Схематическое изображение распространения раковых клеток по кровеносной системе.

[36]

Как только клетки РМЖ достигают кости, они создают перекрестные помехи в слаженной работе костных клеток. Раковые клетки врываются в добродетельный цикл и приводят к дисбалансу в сторону резорбции кости. В результате возникает порочный цикл (от англ. vicious cycle).

При определенных условиях раковые клетки отделяются от опухоли и становятся мигрирующими. Они интравазируют в соседние кровеносные сосуды и распространяются по организму, в кровотоке клетки могут попасть в ловушку и экстравазировать. При их выходе в подходящую ткань начинается рост вторичной опухоли.

Даже на ранних этапах РМЖ опухолевые клетки могут мигрировать в костный мозг. Они могут бездействовать долгое время и вызвать рецидив спустя годы .

Рак груди с метастазами в кости – частое явление (его диагностируют  у 70% женщин). Опухолевые клетки распространяются по обширной сети лимфатических и кровеносных сосудов. Возможно поражение позвоночника, тазовых и лицевых костей. Метастазы в костях при раке молочной железы часто сопровождаются гиперкалициемией и синдромом компрессии спинного мозга.

Не редко женщины сталкиваются с метастазами рака яичников, которые проникают в кости. Данный тип рака характеризуется длительным бессимптомным течением, в результате которого женщины обращаются к врачу, когда опухоль уже распространяется по всему организму. Поражение скелета встречается редко, так как в большинстве случаев рак яичников «перекочевывает» на брюшную полость.

Метастазы в костях при раке предстательной у мужчин могут возникнуть на ранних стадиях. Обычно их находят в бедре, тазу и нижних отделах позвоночника. Они проявляются в виде болей в пояснице. На ряду с этим присутствуют расстройства моче-половой системы.

Метастазы в кости при раке печени диагностируют редко и преимущественно последней, 4 стадии. Признаки – сильные боли и патологические переломы.

Онкология легких может распространиться на позвоночник, в результате чего возникает сдавливание спинного мозга и сопутствующие этому симптомы (например, сильная боль, онемение, парезы и паралич конечностей и т.д.). Метастазы в костях при раке легких почти никогда не приводят к переломам. Связано это с быстрым прогрессированием онкопрцесса. Смерть от него наступает быстрее, чем успевает разрушиться костная ткань.

При  раке щитовидной железы, метастазы в костях можно выявить по анализу крови, который покажет высокое содержание кальция. За этим следуют такие признаки, как нарушения пищеварения и сердечной деятельности, тошнота, рвота, психические расстройства.

Лишь 10% приходится на метастазы в костях при раке желудка. В остальных случаях происходит заражение опухолевыми клетками региональных лимфатических узлов. Гематогенным путем рак желудка метастазирует в позвоночник, плечевые кости, череп. Эти процессы могут протекать без симптомов или вызывать боль и переломы костей.

Частота образования метастаз в костях при раке мочевого пузыря составляет почти 50%. Из-за своего расположения, опухоль проникает в кости таза. Путь распространения – гематогенный.

Наиболее раннее метастазирование в кости происходит при раке шейки матки. Метастазы в костях появляются уже на второй стадии злокачественного процесса. По статистике их находят в течение 1-3 лет после обнаружения опухоли.

Развитие и рост костных метастазов

Метастазы рака в кости характеризуются поражением костной ткани раковыми клетками, которые проникают в нее с током крови и лимфы из первичной опухоли. Кроме того, эти раковые клетки могут распространяться в другие органы и ткани, формируя в них метастазы. Поскольку кости выполняют важнейшую для организма опорно-двигательную функцию, их поражение негативно влияет на качество и прогноз жизни пациента.

Основными клетками костной ткани являются остеобласты, ответственные за образование новых клеток и рост кости, и остеокласты, отвечающие за разрушение и поглощение отработавших костных клеток.

При поражении костей метастазами нарушаются функции вышеуказанных клеток, в связи с чем, метастазы в кости в зависимости от типа поражения делятся на:

  • остеолитические: при поражении остеокластов происходит истончение костной ткани, приводящее к патологическим переломами при нагрузках. При прогрессировании заболевания эти признаки могут появляться даже при малейшей нагрузке (например, при вставании с постели, при попытке сделать шаг и т.д.).
  • остеобластические: при поражении остеобластов диагностируется патологическое увеличение костной ткани, образование наростов и выпячиваний на кости, ограничение подвижности суставов.
  • смешанные: поражение остеобластов и остеокластов. Обнаруживаются наиболее часто у больных с метастазами в кости и проявляются истончением кости и появлением новых метастазов.

Злокачественные новообразования костей тоже склонны к метастазированию. Случается это на 4 стадии, причем от начала болезни до образования отдаленных опухолей проходит не так уж и много времени (от 1 года). Саркома в 90% случаев распространяется по кровотоку, то есть гематогенно. Чаще всего она поражает легкие. Также новообразование из одной кости может метастазировать в другую.

Примечательно, что на стадии метастазирования микроскопические клетки опухоли могут находиться в любом уголке организма и их невозможно выявить. Лишь после того, как новообразование достигнет определенных размеров, его видно на рентгене.

Добродетельный цикл

Процесс ремоделирования костной ткани состоит из пяти основных этапов: покоя, активации, резорбции, реверсии, формирования (рис. 4). В каждом этапе участвуют разные типы клеток кости [15].

Ремоделирование кости

Рисунок 4. Ремоделирование кости. Состоит из пяти фаз: 1) фаза покоя — остеоциты неподвижны; 2) фаза активации — дифференцировка остеокластов из преостеокластов; 3) фаза резорбции — разрушение кости остеокластами; 4) фаза реверсии — дифференцировка остеобластов; 5) фаза формирования — остеобласты создают и минерализуют кость.

[37]

Межклеточный матрикс на 85–90% состоит из коллагеновых волокон, которые обеспечивают структурную поддержку минерализации кости. Остальная часть — это протеогликаны, карбоксилированные белки, клеточные адгезивные белки и факторы роста.

Остеобласты образуются из мезенхимных стволовых клеток. Во время своей работы они выделяют в костный матрикс смесь факторов роста и белков, образуя специфическую микросреду. Затем они подвергаются запланированной клеточной гибели или дифференцируются в остеоциты (рис. 5).

Схема дифференцировки остеобластов, остеоцитов

Рисунок 5. Схема дифференцировки остеобластов, остеоцитов. Остеобласты начинают дифференцироваться из мезенхимных стволовых клеток в костном мозге.

[37]

Остеобласты выделяют факторы роста кости, включая трансформирующий фактор роста β (TGF-β), инсулиноподобные факторы роста (IGF), факторы роста фибробластов (FGF), интерлейкины, тромбоцитарный фактор роста (PDFG). Эти факторы остаются внутри костного матрикса и высвобождаются после деградации кости. Этот процесс обеспечивает обратную связь между формированием и резорбцией кости [11].

Остеокласты — фагоциты для кости — дифференцируются из линии моноцитов/макрофагов (рис. 6). Активированные остеокласты собираются на поверхности кости и присоединяются к ней через специальные рецепторы. Они подкисляют микроокружение на границе кость—остеокласт и секретируют ферменты, участвующие в деградации: протеазы, коллагеназу и щелочную фосфатазу.

Схема дифференцировки остеокластов

Рисунок 6. Схема дифференцировки остеокластов. Остеокласты — гигантские многоядерные клетки, дифференцируются из гемопоэтических стволовых клеток линии моноцитов/макрофагов костном мозге.

[37]

Развитие зрелых остеокластов — это многоступенчатый процесс, который регулируется сложной системой цитокинов и взаимодействием внутри стромы кости. Соседние стромальные клетки и остеобласты продуцируют колониестимулирующий фактор макрофагов (M-CSF), который действует через рецептор колониестимулирующего фактора 1 (c-FMS) на многоядерных предшественниках, и активируют экспрессию рецептора RANK(рис. 7).

Его лиганд, RANKL, так же, как M-CSF, синтезируется остеобластами и стромальными клетками в ответ на действие паратиреоидного гормона (PTH). RANKL — цитокин из семейства факторов некроза опухоли. Связываясь со своим рецептором, он активирует ряд важных факторов, которые регулируют экспрессию генов остеокластов.

Модель нормального костного ремоделирования

Рисунок 7. Модель нормального костного ремоделирования. Кость постоянно реконструируется. Этот процесс требует взаимодействия костеобразующих остеобластов и костеразрушающих остеокластов. Подробности в тексте.

[16]

Остеобласты продуцируют остеопротегерин (OPG) — цитокин из семейства факторов некроза опухоли. Он связывается с RANKL, ингибируя взаимодействие RANK—RANKL, и, следовательно, подавляет остеокластогенез и резорбцию кости. Взаимодействие RANK—RANKL—OPG помогает поддерживать добродетельный цикл.

Переключение между добродетельным и порочным циклами связано с деятельностью раковых клеток. Они нарушают баланс костного микроокружения несколькими способами: стимулируют рост и устраняют физический барьер, то есть минерализованную костную матрицу (рис. 8).

Порочный цикл костного метастаза РМЖ

Рисунок 8. Порочный цикл костного метастаза РМЖ. В костях клетки РМЖ секретируют факторы (фиолетовые стрелки), которые нарушают дифференцировку и активность остеобластов, увеличивают продукцию RANKL, усиливая образование остеокластов. На остеокласты они влияют и непосредственно. Зрелые остеокласты разрушают в кость, тем самым высвобождая внедренные в костный матрикс факторы роста. Они, попадая в опухолевое микроокружение, способствуют росту опухоли (красная стрелка). Тот же эффект дают факторы, выделяемые остеобластами и остеоцитами (синяя стрелка).

[11]

Традиционно костные метастазы делят на две категории: остеолитические и остеобластные. Остеолитические поражения чаще всего встречаются при РМЖ и характеризуются чрезмерной активацией остеокластов. При этом доминирующий процесс в кости — разрушение. Остеобластные поражения чаще встречаются при раке предстательной железы и характеризуются чрезмерной активацией остеобластов.

Однако в последние годы стало ясно, что разделение костных метастазов на чисто остеолитические или остеобластные неправильно, так как примерно у 20% пациентов с метастазами в кости, возникающими из опухолей молочной железы, поражение смешанное [18].

В этом обзоре мы более подробно рассмотрим механизм остеолитического поражения костной ткани.

В резорбции костной ткани участвуют остеокласты, деятельность которых находится под контролем целого ряда клеток костного мозга. Опухолевым клеткам необходимо препятствовать такому контролю и продуцировать собственные факторы, регулирующие активность остеокластов. Ключевым участником является TGF-β, который активирует рост опухоли и подавляет иммунную систему.

Опухолевые клетки также продуцируют факторы, ингибирующие дифференцировку остеобластов, а значит, подавляют формирование костей [19].

Симптомы

Клиническая картина метастатического поражения может значительно варьировать в зависимости от, какие и сколько костей вовлечены в процесс. Симптомы метастазов в кости могут появляться и при других заболеваниях. Если они у вас возникли, обязательно обратитесь к врачу!

Наиболее частым и, как правило, начальным проявлением метастатического поражения костей является боль. Она может приходить и уходить или быть постоянной. Для неё характерно усиление в ночной период суток. Боль может быть локальной и распространенной, носит острый, стреляющий, тупой характер. В области ее локализации возможен отек тканей.

Также костные метастазы могут проявить себя следующие симптоматикой:

  • запор, потеря аппетита, тошнота, частое мочеиспускание, сильная жажда и спутанность сознания, что связано с повышенным уровнем кальция в крови (так называемая гиперкальциемия);
  • полное или частичное нарушение целостности кости (чаще всего ребра, позвонков, плечевая, бедренная, кости предплечья и голени);
  • нарушение равновесия, слабость или онемение в ногах, а иногда и в руках, проблемы с мочевым пузырем или кишечником, которые возникают из-за передавливания нервов спинного мозга (так называемая компрессия спинного мозга).

Боль в костях, компрессия спинного мозга, проблемы с мочевым пузырем, повышение уровня кальция в крови —  основные признаки и симптомы метастатического поражения костной ткани.

При небольшой площади поражения костной ткани у онкологических больных метастазы в кости клинически могут никак себя не проявлять. При отсутствии противоопухолевого лечения метастазы в кости растут, увеличиваясь в размерах и количестве. Это сопровождается появлением и, впоследствии, прогрессирующим усилением определенных признаков:

  • Самым частым симптомом наличия метастазов в костях является боль. Вначале она может купироваться приемом «обычных» анальгетиков, но, впоследствии, она становится более интенсивной, нестерпимой, возникает даже в покое, ночью, и приносит большие страдания пациенту. Свою интенсивность боль набирает, когда по мере своего роста метастазы в кости затрагивают нервные окончания окружающих тканей.
  • Вторым симптомом при наличии метастазов в костях является нарушение подвижности суставов и, соответственно, ограничение двигательной функции организма.
  • Из-за разрушения костной ткани возникают патологические переломы, приводящие к инвалидизации больного.
  • При метастазах в костях в анализах крови может определяться повышенное содержание кальция (гиперкальциемия), что отражается на функции сердечно-сосудистой и выделительной систем, и требует незамедлительной коррекции.
  • Кроме того, больного могут беспокоить общие симптомы нарастающей опухолевой интоксикации: слабость, потеря веса, отсутствие аппетита.
  • При осмотре пораженной области, если размеры метастаза маленькие, то диагностировать их при пальпации затруднительно и поэтому используют комплекс специальных инструментальных методов обследования. Если размеры метастаза достаточно большие, то можно при пальпации определить припухлость, уплотнение, иногда каменистой плотности и бугристой поверхностью.
  • Иногда у больных развивается компрессионный синдром, который проявляется сдавливанием спинного мозга и приводит к нарушению двигательной функции, а также, возможно, к нарушению функции тазовых органов (часто, если определяются метастазы в тазовых костях).

Все вышеуказанные симптомы у онкологических больных могут быть выражены по – разному, в зависимости от объема поражения костной ткани и эффективности проводимого лечения.

Иногда метастазы в скелете бывают скрытыми и никак себя не проявляют. Выявить их можно только на плановом обследовании.

Но чаще всего главным симптомом метастаз в костях является боль. Она носит постоянный, ноющий характер, увеличивающийся в ночное время суток и после активных движений. Боль при метастазах в костях невозможно унять при помощи обезболивающих. Она неуклонно прогрессирует. Специалисты считают, что боль связана с повышением внутрикостного давления, раздражением нервных окончаний растущей опухолью и растяжением тканей.

Со временем признаки метастаз в костях становятся очевидными. В зависимости от их локализации, на ноге, руке, голове или других частях тела возникает дефект в виде опухлого, выступающего участка. Он является последствием роста новообразования и деформации костей. При пальпации человек ощущает боль. Также опухоль сковывает движения, кость становиться ломкой. Все это значительно снижает качество жизни, а переломы даже могут стать причиной смерти.

Основные симптомы вызывают гиперкальциемия, патологические переломы и спинномозговая компрессия. Также отмечается повышенная температура из-за активного метаболического процесса и ускоренного деления клеток.

Гиперкальциемия

Нервная система:

  • Нестабильность психики;
  • Заторможенность;
  • Депрессия;
  • Расстройство умственной деятельности.

Сердечно-сосудистая система:

  • Понижение давления;
  • Аритмия.
  • Отсутствие аппетита;
  • Тошнота;
  • Рвота;
  • Язвенные образования.

Мочевыделительная система:

  • Увеличенное образование мочи;
  • Почечная недостаточность;
  • Интоксикация.

Пораженный метастазами участок кости становится хрупким из-за сбоя в работе остеобластов и остеокластов, что приводит к патологическим переломам. Патологические переломы появляются, если повреждено более половины внешнего костного слоя. Перелом может спровоцировать несильный удар или же очевидная причина может вовсе отсутствовать. От метастатических поражений чаще всего страдают бедренные кости, грудной и поясничный отдел позвоночника.

Роль остеоцитов

Таким образом, при метастазировании РМЖ опухолевые клетки усиливают резорбцию кости путем прямого секретирования RANKL, что приводит к высвобождению биоактивных молекул. Эти продукты деградации вовлечены в регуляцию добродетельного цикла и стимулируют рост опухоли в случае развития метастаза в кости.

При метастазах РМЖ костная ткань резорбируется преимущественно собственными нормальными клетками. Прямая деградация костной ткани опухолью встречается редко. Метастатические клетки РМЖ способны продуцировать коллагеназу и другие ферменты, разрушающие кость [21], [22].

Остеобласты проходят сложный многоступенчатый процесс дифференцировки. Все клетки на разных стадиях дифференцировки играют определенную роль в добродетельном/порочном циклах.

Первый этап дифференцировки представлен преостеобластами, которые находятся в стенках гаверсовых и фолькмановских каналов. Для незрелых остеобластов характерна высокая производительность RANKL. При костных метастазах они могут стимулировать остеолиз[20], [21]. Некоторые источники сообщают, что RANKL может стимулировать пролиферацию вторичной опухоли РМЖ в кости [23], [24].

Что такое метастазы: особенности их распространения

В присутствии раковых клеток преостеобласты усиливают производство провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-6, моноцитарный хемотаксический белок, фактор некроза опухоли α, макрофагальный воспалительный белок 2 и др. Эти молекулы помогают поддерживать опухолевые клетки и также являются остеокластогенными.

Зрелые остеобласты, в отличие от преостеобластов, расположены на поверхности эндотелия. Во время формирования кости они выделяют биологически активные вещества, которые проявляют свою функцию только после высвобождения из разрушающейся костной матрицы. Среди этих молекул есть факторы, которые стимулируют рост опухоли и неоангиогенез — формирование новых микрососудов для питания опухоли [11]. В конце концов остеобласты дифференцируются в остеоциты или подвергаются апоптозу .

Гибель остеобластов — это не случайное событие, а строго регулируемый процесс, необходимый для обеспечения определенного размера и архитектуры кости. Метастазирующая опухоль РМЖ способна вызывать апоптоз остеобластов, продуцируя индукторы апоптоза [11]. Однако влияние апоптотических остеобластов на добродетельный и порочный циклы описано плохо.

Опухолевые клетки также могут выделять вещества, активирующие остеобласты. В настоящее время факторы, ответственные за этот процесс, не совсем ясны. Основная роль отводится эндотелину-1 (ЕТ-1). Этот фактор секретируется клетками РМЖ и рака предстательной железы и стимулирует возникновение остеобластных метастазов. В результате может начаться процесс ненормального костеобразования [26]. Кости быстро растут, становятся утолщенными, жесткими, негибкими.

Последний этап дифференцировки остеобластов представлен остеоцитами. Они локализованы в костном матриксе, что делает их идеальными регуляторами ремоделирования кости. Однако это же преимущество становится недостатком при развитии костных метастазов, поскольку они способны подпитывать порочный цикл.

Остеоциты — важные продуценты RANKL. Также они могут контролировать метастатический рост, секретируя факторы, некоторые из которых активируют пролиферацию раковых клеток молочной железы [16].

Метастазы в тазобедренную кость, позвоночник, конечности, кости черепа

Мтс в кости скелета

Позвонки – это самое первое место, куда распространяются опухолевые клетки разнообразных форм рака: рака легких, молочной железы, почек и т.д. При оседании вторичного новообразования в позвоночнике происходит разрушение и смещение позвонков, что может повлиять на спинной мозг. Защемление нервов очень болезненное, оно влияет на многие органы и мышцы.

Метастазы в кости таза занимают 2 место по частоте встречаемости. Не редко они развиваются вслед за поражением позвоночника. В тазовые кости преимущественно попадает рак из щитовидной и молочной железы, а также рак прямой кишки. Реже метастазирование наблюдается при раке почки, печени, легкого, мочевого пузыря и матки.

3 место отводится метастазам в ребрах. Их развитие может быть очень стремительным. Основной признак – боль в грудной клетке, появляющаяся во время дыхательных движений.

Метастазы в кости ног и рук не такие опасные. Их можно удалить без особых осложнений, после чего прогноз более-менее благоприятный. Конечно, это не относиться к обширным, множественным поражениям. Частота развития метастаз в бедренной кости обоснована ее размерами и постоянной нагрузкой. Истончение кости приводит к беспричинным переломам, поэтому, как и с метастазами в тазовых костях, лучше при ходьбе опираться на костыли или трость.

Метастазы в кости черепа обычно находят раньше, чем первичную опухоль, по причине того, что в черепе пространство очень ограничено, новообразованию некуда расти, поэтому его легко заметить. Распространяются они от рака почек, щитовидки, груди, легких. Раковые клетки проникают в свод и основание черепа, челюсти и другие кости лица.

Метастазы в лобной кости чаще возникают у детей с ретинобластомой и медуллобластомой. Из лицевых костей больше страдают околоносовые и челюстные, а также глазницы. Саркома черепа сопровождается нарастанием внутричерепного давления, головными болями, психическими расстройствами, изменениями глазного дна. На поздних этапах случаются эпилептические припадки.

При обнаружении метастаз в костях скелета, необходимо избегать физических нагрузок, чтобы не случился перелом. Для укрепления поврежденных структур проводят специальные операции.

Диагностика метастазов в костях

Диагностика метастаз в кости производится при помощи таких методов визуализации, как рентгенологическое исследование, сцинтиграфия, МРТ, КТ.

Мтс в кости скелета

Рентген в данном случае будет малоинформативным, так как с его помощью невозможно выявить очаги болезни, которые только зарождаются. Также рентгенологическое исследование не дает возможности определить точный размер поражения и разновидность рака.

Более совершенным способом диагностики метастаз в скелете является сцинтиграфия с радиоизотопным сканированием. Ее принцип заключается во введении в организм радиоактивных изотопов, которые в течение нескольких часов поглощаются костьми. После этого человека помещают в специальную гамма-камеру и производят сканирование.

Такая процедура не опасна, так как радиоактивное излучение минимальное, а изотопы полностью выводятся из организма. В результате сцинтиграфии получают снимки всех частей скелета, на которых видны мельчайшие очаги болезни на начальных стадиях. Этот способ позволяет определить, где нарушены процессы распада и образования костей, переломы и другие виды травм.

Контрольные методы исследования – это КТ и МРТ. Только они позволят с точностью установить диагноз и составить план лечения. Результаты томографии – это трехмерные компьютерные изображения. По ним врач может наметить план операции. Под контролем компьютерной томографии проводится стереотаксическая биопсия, во время которой берут часть материала опухоли для исследования на гистологию и цитологию.

Для получения сведений о количестве кальция и других составляющих в крови назначают анализы крови.

Метастазы рака в кости

Для диагностики метастазов в кости применяется ряд инструментальных методов обследования, которые можно при определенных показаниях комбинировать друг с другом, что повышает их диагностическую точность:

  1. Сцинтиграфия скелета основывается на накоплении раковыми клетками радиофармпрепарата (радиоактивный изотоп), который вводится внутривенно за некоторое время до исследования. Изотоп с током крови разносится по костной ткани и там, где есть метастазы в кости он поглощается опухолевыми клетками и накапливается. Сцинтиграфия скелета часто используется на первом этапе диагностики метастазов в кости.
  2. Рентгенография костей используется в основном как дополнительный метод дифференциальной диагностики метастазов в костях.
  3. Компьютерная томография является высокоинформативным методом обследования, в связи с чем широко применяется для подтверждения метастазов в кости.
  4. Магнитно-резонансная томография также является высокоинформативным и дорогостоящим методом обследования, помогающим в трудных клинических ситуациях оценить степень поражения костной ткани, распространение опухоли на окружающие мягкие ткани, сосуды, нервы.
  5. Биохимический анализ крови при метастазах в кости отражает повышенный уровень кальция в крови, повышение щелочной фосфатазы. Однако, выраженность этих нарушений в анализах крови определяется степенью костного поражения.
  6. Биопсия кости является самым точным методом диагностики, позволяющим определить морфологическое строение опухоли. Для верификации метастазов в кости может быть использовано как цитологическое, так и гистологическое исследование биоптата. В спорных случаях с целью верификации диагноза (когда неизвестна локализация первичной опухоли) биоматериал может быть направлен на иммуногистохимическое исследование для определения тканевой принадлежности.

Выбор метода определения метастазов в костях должен осуществляться по определенным диагностическим стандартам квалифицированным специалистом, обязательно в соответствии с клинической ситуацией и может варьировать у разных больных с одинаковым диагнозом.

Чтобы проверить наличие метастазов, существует ряд процедур для диагностики на разных стадиях развития заболевания:

  • Сцинтиграфия — обследование путем ввода радиоактивных изотопов для получения двумерного изображения, где проявляются пораженные участки, которые выглядят как белые пятна. Помогает узнать о присутствии метастазов на раннем этапе их развития;
  • Рентгенография — позволяет выявить характер поражения, заметный только на поздних стадиях;
  • Компьютерная или магниторезонансная томография дают трехмерное изображение скелета;
  • Биохимическое исследование крови для проверки уровня кальция в плазме крови и диагностики гиперкальциемии;
  • Биопсия — позволяет точно определить злокачественность новообразований и поставить окончательный диагноз.

Ниже перечислены методы исследования, которые может назначить врач, чтобы подтвердить метастатическое поражение костей. Многие из них помогают спланировать лечение и отследить его эффективность.

Анамнез заболевания — это документирование предъявленных пациентом жалоб, динамики симптомов с момента начала болезни до момента обращения, факторов риска и всех медицинских событий и проблем, которые у него были в прошлом — какое обследование и лечение проводилось, и каковы результаты и т. п. В процессе беседы с пациентом врач делает будет задавать вопросы, касающиеся симптоматики, которая связана с метастатическим поражением костей.

Физическое обследование позволяет врачу выявить признаки присутствия костных метастазов. Для этого он может прощупываться участки тела, где локализуется боль, чтобы подтвердить наличие опухоли, а также провести физикальный осмотр наружных органов, которые могут быть источником метастазирования (пальпация молочная железа, пальцевое ректальное исследование предстательной железы).

Анализы крови

Следующие лабораторные тесты используются для диагностики метастатического поражения костей.

  • Развернутый клинический анализ крови проводится с целью оценки общего состояния здоровья. А также анализ позволяет выяснить, какие функциональные возможности у костного мозга.
  • Определение кальций и щелочной фосфатазы в крови. Их высокие уровни могут указывать на повреждение кости при метастатическом поражении.
  • Онкомаркеры. Они полезны в ситуациях, если ранее уже был диагностирован рак. Например, простат-специфический антиген (ПСА) используется для наблюдения за мужчинами, которые ранее лечились от рака предстательной железы. Высокий уровень ПСА может означать, что рак вернулся и распространился на кость.

Медицинская визуализация играет важную роль при диагностике, прогнозировании, планировании лечения метастазов в кости.

Методы медицинской визуализации является важной составляющей в диагностике костных метастазов. При их подозрении врач может назначить один или несколько методов лучевой диагностики.

  • Обычная рентгенография является одним из первых методов, используемых для выявления причины боли, возникшей в костях. Рентген также считается одним из надежных способов подтверждения перелома.
  • Сцинтиграфия костей (остеосцинтиграфия) позволяет оценить состояние и функциональные изменения в костях всего скелета, поэтому она полезна в ситуациях, когда предполагается наличие множественных метастазов. Сцинтиграфия костей может выявить метастазы раньше, чем рентген. Поэтому ее часто используют с целью мониторинга пролеченного рака, она позволяет выявить метастазы до появления боли.
  • Компьютерная томография (КТ) применяется, если рентген и сцинтиграфия костей в норме, а врач по-прежнему считает, что имеются метастазы. Также она используется для определения размеров опухоли. Под контролем компьютерной томографии выполняется пункционная биопсия. Методика позволяет получить образец ткани  из костного метастаза для дальнейшего морфологического исследования.
  • Магнитно-резонансная томография (МРТ) используется для подтверждения компрессии спинного мозга. Особенно она полезна, когда компьютерная томография этого не выявила. МРТ также позволяет подтвердить  метастатическое поражение костного мозга.
  • Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) визуализирует весь скелет и может быть использовано для выявления очень маленьких костных метастазов.

Биопсия

Методика забора взвеси клеток или ткани, которые затем исследуются под микроскопом. Иногда биопсия необходима для диагностики метастазы в кости. Если у пациента в анамнезе рак, то врачам, как правило, достаточно для подтверждения или исключения диагноза метастазы в кости результатов методом медицинской визуализации.

Другие исследования

Если метастазы в кости обнаружены до того, как будет диагностирован первичный рак, врач может назначить методы лабораторной и инструментальной диагностики, которые позволяют установить первичный очаг метастазирования. Например:

  • маммографию для исключения рака молочной железы;
  • рентгенографию или КТ грудной клетки, чтобы убедиться в отсутствии рака легкого;
  • трансректальное УЗИ при подозрении на рак предстательной железы.

Лечение метастазов рака в кости

Лечение назначается врачом-онкологом на основании данных анализа крови, локализации первичных и вторичных раковых образований, стадии разрушения и разновидности поражения костей (остеобластические и остеолитические лечатся по-разному). Основное направление лечения заключается в устранении тяжелых осложнений для улучшения качества жизни пациента.

Лечение заключается в применении медикаментозных средств, таких как гормональные препараты, бисфосфонаты, препараты для повышения иммунитета и процедуры местного воздействия: облучение и хирургические операции. Чтобы снять боли, назначают обезболивающие. К народным средствам относятся отвары трав, припарки, в том числе народные средства от боли, например, мазь из корня окопника, которой лечат, нанося на больное место.

Операция

Оперативное вмешательство производится в случае, если пошли тяжелые осложнения, такие как перелом, спинномозговая компрессия, потеря подвижности конечностей или паралич. Оперативным путем удаляются опухолевидные образования. Если необходимо восстановить структуру костей, устанавливаются поддерживающие штифты и пластины.

Для проведения операции остеосинтеза (сращения костей посредством сплавов металла) рекомендуется использовать титан, чтобы избежать металлоза – окисления металла и проникновения его частиц в мышечную ткань. При сильной деформации кости после удаления опухоли в некоторых клиниках пластический хирург проводит пластическую операцию на кость или эндопротезирование суставов.

Химиотерапия

Мтс в кости скелета

Химиотерапия и лучевая терапия назначаются для уничтожения раковых клеток, предупреждения дальнейшего развития метастазов. Курс химии и облучения подготавливает пациента к операции и поддерживает после нее. Лучевой терапией называется просвечивание ионизирующим излучением, которое разрушает раковые клетки, либо введение препаратов стронций-89 или самарий-153. Постлучевые осложнения требуют реабилитации по окончанию курса.

Бисфосфонатные препараты оказывают значительную помощь в замедлении секундарных изменений (вторичных раковых образований) в целом и разрушения костей в частности, подавляя неконтролируемую работу остеобластов и обеспечивая баланс между разрушительным и восстановительным процессом.

Бисфосфанаты, содержащие азот:

  • Алендронат;
  • Памидронат;
  • Ибандронат.

Лекарства, содержащие азотистые соединения, обладают большим терапевтическим эффектом, нежели бисфосфонаты без азота.

Иммунотерапия

Повышение иммунитета применяется в целях распознавания и борьбы с раковыми клетками. Препараты, повышающие иммунитет, увеличивают количество иммунных антител и повышают их способность распознать и убить раковые клетки.

Тактика лечения рака при метастазах в костях зависит от разновидности первичной опухоли и количества вторичных очагов. Основными задачами врачей является угнетение роста злокачественного образования и остановка процесса остеолиза, после чего пытаются восстановить костные структуры.

Для их решения прибегают к следующим методам: хирургическому удалению, лечению бисфосфонатами и гормонами, химиотерапии и облучению. Также больные нуждаются в обезболивании и купировании побочных осложнений, в виде гиперкальциемии, переломов и компрессии спинного мозга.

Цель врача состоит в полном удалении пораженного участка. Для того, чтобы не оставить клетки рака, проводят иссечение образования, с захватом окружающих тканей. Не редко кость удаляют целиком. После этого необходимо установить искусственный эндопротез или трансплантат. Называются такие операции органосохраняющими. Их могут проводить не только на руках и ногах, но и на челюсти, тазе.

Органосохраняющая операция показывает хороший результат в случае единичной опухоли, но при обширных метастазах она поможет лишь улучшить состояние больного. Иногда для полного иссечения опухоли приходится делать ампутацию. Конечно удаление конечности налаживает отпечаток на дальнейшей социальной жизни, хотя их можно заменить на протезы.

Мтс в кости скелета

Раньше ампутация была единственным возможным вариантом, но в настоящее время широко развиты технологии протезирования, что дает возможность выбирать. 90% пациентам с метастазами в костях конечностей удается сохранить их функциональную активность. Недостатком органосохраняющих операций является большая вероятность в необходимости проведения повторных вмешательств.

При расположении новообразования в таких местах, как позвоночник, череп, таз, бывает очень трудно или невозможно иссечь его полностью. Тогда на замену обычному хирургическому удалению приходят криотерапия и радиохирургия.

Криотерапия основана на заморозке раковых клеток жидким азотом. Радиохирургия применяется в таких установках, как Гамма-нож. Это методика лучевой терапии, когда злокачественное образование облучают большой дозой радиации за раз, вследствие чего происходит гибель его клеток. Для проведения таких операций в кости делают небольшое отверстие, которое затем закрывают при помощи костного цемента.

Для лечения рака кости 4 стадии необходимо удалить не только пораженную кость, но и отдаленные очаги (метастазы). При расположении в легких это порой бывает очень тяжело, потому как рядом находятся жизненно важные органы. Врачу нужно тщательно изучить данные КТ и МРТ, чтобы наметить тактику лечения.

Химиотерапия

Ее целью является подавление роста первичной и вторичной опухолей. Химиотерапию при метастазах в костной ткани преимущественно проводят в комплексе с оперативным вмешательством, что значительно повышает выживаемость. Если операция противопоказана, то химиотерапия является основным методом лечения.

Цитостатические препараты для лечения метастазов в костях: Этопозид, Цисплатин, Доксорубицин, Митомицин, 5-Фторурацил, Циклофосфан, Адриамицин, Метотрексат, Винкристин. Обычно назначают комбинацию нескольких средств. Принимать их нужно курсами.

Выбор препаратов и схемы их приема осуществляется специалистом, на основании данных о первичной опухоли. Например, химиотерапия при раке простаты с метастазами в кости включает прием Доксорубцина или Эстрамустина фосфат, а для больных с раком молочной железы используют комбинацию Циклофосфана, Адриабластина и Фторурацила.

Стоит отметить, что если у пациента сильно истончена кость и существует опасность перелома, то до начала лечения проводят мероприятия по иммобилизации поврежденного участка.

Лучевая терапия

Лучевая терапия при метастазах в костях может использоваться, как крайняя мера при обширных поражениях, при невозможности тотальной резекции. Облучение остаточной опухоли направлено на уничтожение ее клеток.

Практика показывает, что этот метод способствуют уменьшению боли. Кроме обычного дистанционного облучения пользуются методом радиолучеовй терапии, которая подразумевает введение в вены радиоактивных элементов (например, стронция), накапливающихся в клетках рака и уничтожающих их. Такие процедуры отличаются продолжительностью действия.

Бисфосфонаты

Бисфосфонаты при метастазах в кости позволяют замедлить деятельность остеокластов, вследствие чего снижаются процессы разрушения костной ткани. Иными словами бисфосфонаты оказывают антиостеолитическое действие.

Лекарства при метастазах в кости: Этидронат, Аредия, Зомета, Памидронат, Клодронат, Тилудронат, Бондронат.

В противовес лучевой терапии, бисфосфонаты более безопасные, они устраняют гиперкальциемию, благотворно влияют на костную ткань, восстанавливают ее и устраняют боль. Уменьшается потребность в употреблении наркотических обезболивающих средств и лучевой терапии. У пациентов значительно реже случаются патологические переломы и деформации позвоночника.

Гормонотерапия

Мтс в кости скелета

Такой способ применяется для гормонозависимых опухолей (щитовидки, молочной железы и т.д.). Пациенту вводят различные гормоны, позволяющие стабилизировать их содержание в организме и улучшить состояние человека.

Противовоспалительные и обезболивающие препараты при метастазах в костях помогают справиться с болью. В зависимости от степени болевого синдрома, применяют наркотические и ненаркотические анальгетики.

Лечение при метастазах в костях, которые сопровождаются гиперкальциемией, включает:

  • введение солевых растворов (до 500 мл в час), направленное на восстановление объема крови;
  • прием мочегонных препаратов (чтобы увеличить уровень кальция в крови);
  • введение кортикостероидов перорально и внутривенно. Назначают Преднизолон, Гидрокортизон или Дексаметазон;
  • бисфосфонаты. После проведения первых 3 пунктов назначают введение препаратов Клодронат или Памидронат. Продолжительность инфузий составляет от 2 до 6 часов. Возможно однократное введение больших доз, либо 5-дневный курс;
  • введение кальцитонина. Кальцитонин – это гормон, который, влияет на обмен кальция и фосфора, тем самым регулируя процессы резорбции костей. Его применение дает положительные результаты у больных с раковым поражением скелета.

Уровень кальция нормализуется через 4 дня. Далее необходимо следить за показателями крови, так как через некоторое время кальций опять повышается, что требует повторения курса бисфосфонатов.

Синдром компрессии спинного мозга также требует неотложно помощи в виде усиленных доз кортикостероидов, назначении сосудистых препаратов и лекарств, которые улучшают метаболизм нервной ткани.

Лечение метастазов в кости является сложной проблемой. Как правило, оно включает в себя комбинацию различных вариантов противоопухолевого воздействия: химиотерапевтического, гормонального, хирургического и радиотерапии. Своевременно начатое лечение позволяет контролировать и замедлить рост костных метастазов, но обычно полностью избавиться от метастазов невозможно.

  1. Лекарственный метод основан на применении бисфосфонатов, которые способствуют восстановлению костной ткани.
  2. Лучевая терапия направлена на разрушение опухолевых клеток, остановку их роста и деления. Она может осуществляться с помощью дистанционной лучевой терапии, стереотаксической лучевой терапии или сочетанием этих методов.

Терапевтические стратегии

Пациент с костными метастазами испытывает мучительную сильную боль, у него повышается риск переломов, качество жизни катастрофически снижается. Терапия метастазов РМЖ в кости включает в себя различные методы, которые могут влиять как на саму опухоль, так и на ее микроокружение [11].

Чаще всего метастатический РМЖ возникает через несколько месяцев или лет после завершения лечения раннего рака. Риск возникновения вторичной опухоли после лечения РМЖ варьирует от человека к человеку. Но это сильно зависит от характеристики раковых клеток, стадии первичной опухоли, способов лечения.

«Диа-М»

Наиболее агрессивной вторичной опухолью считается метастатический трижды негативный РМЖ. Он часто поражает пациенток молодого возраста. С таким типом метастазов продолжительность жизни пациентов может не превысить и 6 месяцев [27].

В настоящее время метастатический РМЖ нельзя излечить. Однако это не означает, что его нельзя лечить. Терапия метастазов РМЖ в кости направлена на увеличение продолжительности и качества жизни. Современные методы лечения в США позволяют продлить жизнь 35% таких пациентов по меньшей мере на пять лет, а некоторые пациенты могут прожить 10 и более лет после постановки диагноза [27].

До начала лечения врач объясняет, какие поправки нужно внести в диету и образ жизни пациента. Во-первых, необходимо принимать достаточное количество кальция и витамина D, во-вторых, регулярно выполнять физические упражнения. Соблюдение этих правил позволит пациенту сохранить кости крепкими и минимизировать проявления остеопороза [28].

Тактику лечения врач определяет индивидуально для каждого пациента в зависимости от:

  • типа и локализации первичной опухоли;
  • количества и расположения вторичных опухолей в кости;
  • наличия метастазов в других органах;
  • возраста и общего состояния больного;
  • предыдущего лечения;
  • побочных эффектов.

В лечении костных метастазов можно выделить два основных подхода:

  • системную терапию, которая направлена на лечение первичной опухоли;
  • местную терапию, которая должна облегчить боли пациентов и уничтожить вторичную опухоль [27].

Системная терапия

Системная терапия включает в себя гормональную терапию, химиотерапию и таргетную терапию.

Прогноз

Невозможно точно знать, как долго пациент будет жить с костными метастазами. Выживаемость при метастатическом раке зависит от многих факторов, один из которых — первичный очаг метастазирования. Например, выживаемость с метастазами в кости при раке простаты или молочной железы часто измеряется годами, а при раке легкого — месяцами. Некоторые люди живут намного дольше, чем прогнозируется, в то время как другие могут умереть раньше, чем ожидается.

Лучший вариант узнать о прогнозе — это поговорить с доктором. Только врач может оценить выживаемость, которая будет базироваться на медицинских знаниях о человеке и его типе рака, тем не менее не стоит забывать, что это неточная наука.

Можно ли вылечить метастазы в костях? Если очаги рака носят единичный характер, они находятся в конечностях, то излечение вполне возможно. В случаях своевременного выявления и проведения комплексного лечения, метастазы влияют на прогноз жизни незначительно. В других ситуациях врачам удается лишь ненадолго улучшить качество жизни пациента.

В общем, люди с метастатическим раком живут около года, хотя эти показатели разные для каждого отдельного пациента.

Продолжительность жизни при:

  • раке легких с метастазами в костную ткань составляет в среднем от 3 до 6 месяцев;
  • раке молочной железы немного утешительней и составляет более 19 месяцев, столько же живут при метастатическом раке почки;
  • метастатическом раке простаты 12-35 месяцев;
  • при раке щитовидной железы в среднем 4 года.

Шансы каждого человека зависят от многих факторов, в числе которых возраст, стадия болезни и тип опухоли. Некоторые формы рака, такие как остеосаркома и саркома Юинга считаются агрессивными. На их развитие уходит буквально за 1-2 года. Другие длительное время находятся на начальной стадии и не прогрессируют.

Как уже говорилось выше, больные с метастазами рака в кости имеют IV стадию заболевания. Прогноз и продолжительность жизни этой категории пациентов варьирует в зависимости от многих факторов:

  • основного диагноза (морфологического строения опухоли, степени злокачественности и т.д.)
  • общего состояния больного и образа жизни;
  • сопутствующей патологии и ее коррекции;
  • степени распространения опухолевого процесса (размера, локализации и количества метастазов в кости, а также прорастания жизненно важных структур самой опухолью и ее метастазами);
  • грамотности подобранного противоопухолевого лечения и его эффективности;
  • соблюдения режима лечения и наблюдения и т.д.

Чем раньше диагностировано поражение скелета, тем эффективнее борьба с метастазами. В связи с этим, все пациенты с онкопатологией должны регулярно проходить контрольное обследование (в зависимости от своего диагноза) под наблюдением врача онколога и незамедлительно обращаться за помощью, если в промежутках между обследованиями появились какие-либо жалобы на изменение или ухудшение состояния здоровья.

Будущие направления

Сейчас ведется разработка средств для лечения метастатического рака молочной железы, нацеленных на новые мишени. Мишенями могут стать катепсин К, TGF-β, PTHrP, хемокиновые рецепторы и т.д. [30], [34]. Эти молекулы играют важную роль в порочном цикле, следовательно, воздействие на них может остановить рост вторичной опухоли или разрушение кости.

Следующая задача состоит в том, чтобы разработать для каждого пациента индивидуальное лечение, предсказывая возможный клинический исход. Геномное и протеомное профилирование имеет прогностический потенциал, коррелирующий с прогрессированием заболевания. Такое профилирование может прогнозировать и исход лечения тем или иным препаратом.

Таким образом, РМЖ с метастазами в костях — это уже не приговор. Но, к сожалению, лечение такого рака — сложный, выматывающий процесс. Разумеется, говорить о 100% излечении пока невозможно. Однако использование стандартных терапевтических методов совместно с новыми подходами способно продлить жизнь пациентам и улучшить их состояние, то есть игра всё же стόит свеч.

Важно запомнить, что рак — это не паразит, который колонизирует и разрушает здоровые ткани. Это «умная» группа клеток, которая взаимодействует с нормальными клетками хозяина и использует важные тканевые сигналы ради собственного благополучия.

  1. Andrew S. Gdowski, Amalendu Ranjan, Jamboor K. Vishwanatha. (2017). Current concepts in bone metastasis, contemporary therapeutic strategies and ongoing clinical trials. J Exp Clin Cancer Res. 36;
  2. Во власти опухоли: почему метастазы так сложно остановить?;
  3. Метастазирование опухолей;
  4. МикроРНК участвуют в регуляции метастазирования опухолей;
  5. Рак молочной железы с семейной историей;
  6. Freddie Bray, Jacques Ferlay, Isabelle Soerjomataram, Rebecca L. Siegel, Lindsey A. Torre, Ahmedin Jemal. (2018). Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA: A Cancer Journal for Clinicians;
  7. Kimberly D. Miller, Rebecca L. Siegel, Chun Chieh Lin, Angela B. Mariotto, Joan L. Kramer, et. al.. (2016). Cancer treatment and survivorship statistics, 2016. CA: A Cancer Journal for Clinicians. 66, 271-289;
  8. Faustine Williams, Stephen Jeanetta, Aimee S. James. (2016). Geographical Location and Stage of Breast Cancer Diagnosis: A Systematic Review of the Literature. Journal of Health Care for the Poor and Underserved. 27, 1357-1383;
  9. Hagen Kennecke, Rinat Yerushalmi, Ryan Woods, Maggie Chon U. Cheang, David Voduc, et. al.. (2010). Metastatic Behavior of Breast Cancer Subtypes. JCO. 28, 3271-3277;
  10. Alfredo Cappariello, Mattia Capulli. (2018). The Vicious Cycle of Breast Cancer-Induced Bone Metastases, a Complex Biological and Therapeutic Target. Curr Mol Bio Rep. 4, 123-131;
  11. «Структура костной ткани и кровообращение». «Лечение асептического некроза»;
  12. Daniel L Coutu, Konstantinos D Kokkaliaris, Leo Kunz, Timm Schroeder. (2017). Three-dimensional map of nonhematopoietic bone and bone-marrow cells and molecules. Nat Biotechnol. 35, 1202-1210;
  13. Обнаружены организаторы побега раковых клеток из первичного очага;
  14. Одураченные макрофаги, или Несколько слов о том, как злокачественные опухоли обманывают иммунитет;
  15. «Ремоделирование костной ткани». «Островок здоровья»;
  16. Gary G. Meadows Integration/Interaction of Oncologic Growth — Springer Netherlands, 2005;
  17. Опухолевые разговоры, или Роль микроокружения в развитии рака;
  18. Link Y., Romano A., Bejar J., Schiff E., Dotan Y. (2016). Widespread osteoblastic metastases and marked elevation of CA19-9 as a presentation of signet ring cell gastric carcinoma. J. Gastrointest. Oncol.7, E1–5;
  19. Katherine N. Weilbaecher, Theresa A. Guise, Laurie K. McCauley. (2011). Cancer to bone: a fatal attraction. Nat Rev Cancer. 11, 411-425;
  20. Alfredo Cappariello, Antonio Maurizi, Vimal Veeriah, Anna Teti. (2014). Reprint of: The Great Beauty of the osteoclast. Archives of Biochemistry and Biophysics. 561, 13-21;
  21. Garrett R.I. (1993). Bone destruction in cancer. Sem. Oncol.20 (3 suppl 2), 4–9;
  22. Wende Kozlow, Theresa A. Guise. (2005). Breast Cancer Metastasis to Bone: Mechanisms of Osteolysis and Implications for Therapy. J Mammary Gland Biol Neoplasia. 10, 169-180;
  23. Shuan Rao, Shane J.F. Cronin, Verena Sigl, Josef M. Penninger. (2018). RANKL and RANK: From Mammalian Physiology to Cancer Treatment. Trends in Cell Biology. 28, 213-223;
  24. Schuster C., Mo H., Shen C.L., Gollahon L. (2017). RANK/RANKL/ OPG: The Axis of Breast Cancer Bone Metastasis Evil?Ann. Breast Cancer Res.2, 1008;
  25. 12 методов в картинках: проточная цитофлуориметрия;
  26. JA KANIS, N OROURKE, EV MCCLOSKEY. (1994). CONSEQUENCES OF NEOPLASIA INDUCED BONE-RESORPTION AND THE USE OF CLODRONATE (REVIEW). Int J Oncol;
  27. Komen S.G. (2018). Recommended treatments for metastatic breast cancer. Susan G Komen;
  28. «Рассказываем историю о метастатическом раке молочной железы». (2017). AstraZeneca;
  29. Bob Li, Matthew Wong, Nick Pavlakis. (2014). Treatment and Prevention of Bone Metastases from Breast Cancer: A Comprehensive Review of Evidence for Clinical Practice. JCM. 3, 1-24;
  30. Иммуностимулирующие вакцины;
  31. Т-клетки — марионетки, или как перепрограммировать Т-лимфоциты, чтобы вылечить рак;
  32. Прямая атака в центр опухоли;
  33. Darren Brady, Chris C. Parker, Joe M. O’Sullivan. (2013). Bone-Targeting Radiopharmaceuticals Including Radium-223. The Cancer Journal. 19, 71-78;
  34. Tomifumi Onishi, Naoki Hayashi, Richard L. Theriault, Gabriel N. Hortobagyi, Naoto T. Ueno. (2010). Future directions of bone-targeted therapy for metastatic breast cancer. Nat Rev Clin Oncol. 7, 641-651;
  35. European public assessment report (EPAR) for Prolia. (2016). European Medicines Agency;
  36. Meera Saxena, Gerhard Christofori. (2013). Rebuilding cancer metastasis in the mouse. Molecular Oncology. 7, 283-296;
  37. Marie-Eve Marquis. (2009). Bone cells-biomaterials interactions. Front Biosci. Volume, 1023.
Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Лечение спины и позвоночника
Adblock detector